Trong bất cứ cuộc chiến tranh hoặc xung đột nào, cơ quan đầu não của hai bên đều là mục tiêu tấn công của nhau. Trung ương Cục miền Nam bao giờ cũng nằm trong kế hoạch hàng đầu của mọi kế hoạch mà người Mỹ đã áp dụng ở Việt Nam. Sau đây là một số cuộc tấn công điển hình vào căn cứ, có tác động trực tiếp đến cơ quan lãnh đạo Trung ương Cục miền Nam:

• Ngày 3 tháng 2 năm 1963: 72 lượt chiếc máy bay Dakota đổ quân nhảy dù xuống vùng Trảng Ba Mặt (Tây Ninh), là vùng hậu cứ của văn phòng Trung ương Cục miền Nam, buộc C260, đơn vị bảo vệ văn phòng Trung ương Cục miền Nam, do Phạm Văn Khi (Tư Châu lớn) trực tiếp chỉ huy, đánh chặn. Cuộc tập kích không hoàn thành mục tiêu khi đơn vị bảo vệ kịch thời phản kích kéo dài thời gian để cho các cán bộ chủ chốt kịp thời lánh sang lãnh thổ Campuchia an toàn. Đây cũng là một trong những nguyên nhân làm tăng thêm mâu thuẫn giữa chính quyền Ngô Đình Diệm với hoàng thân Norodom Sihanouk, vốn đã căng thẳng sau vụ ám sát bất thành năm 1960.
• Ngày 6 tháng 1 năm 1966, (tức ngày 15 tháng 12 âm lịch): hàng loạt pháo đài bay B-52 đã tập kích thẳng vào khu căn cứ Núi Đất (Bà Rịa)[3], nơi bấy giờ đặt trụ sở Văn phòng Trung ương Cục miền Nam. Chỉ có một trung đoàn của Bộ tư lệnh Miền đóng ở đây (trung đoàn 205) bảo vệ cả căn cứ. Tuy bị thiệt hại đáng kể về nhân lực, nhưng một lần nữa, các cán bộ lãnh đạo chủ chốt vẫn được an toàn.
• Chỉ 1 tháng sau, khi nhận được tin tình báo cho biết các cơ quan Trung ương Cục miền Nam đã xây dựng căn cứ mới tại chiến khu Đ, quân Mỹ đã tiến hành Chiến dịch Rolling Stone tập kích, nhưng lại không đạt được mục tiêu như mong muốn.
• Ngày 22 tháng 2 năm 1967: Để giải quyết chiến trường trước khi mùa mưa năm 1967 bắt đầu, để thực hiện kế hoạch rút quân Mỹ và đồng minh về nước vào cuối năm 1967 như lời Đại tướng William Westmoreland đã hứa với Quốc hội Mỹ, Bộ chỉ huy Viện trợ Quân sự Mỹ tại Việt Nam đã quyết định mở cuộc hành quân "Tìm và Diệt" lớn nhất trong Chiến tranh Việt Nam mang tên Junction City, do Trung tướng Jonathan Simon, Tư lệnh lực lượng dã chiến số II, chỉ huy; với lực lượng hùng hậu khoảng 45.000 quân, gồm những đơn vị thiện chiến như: Sư đoàn bộ binh số 1 (Anh Cả Đỏ), sư đoàn bộ binh số 25 (Tia Chớp Nhiệt Đới), sư đoàn bộ binh số 4, sư đoàn bộ binh số 9, lữ đoàn bộ binh số 196, lữ đoàn dù 173, lữ đoàn thủy quân lục chiến Sài Gòn, 4 tiểu đoàn biệt kích và Make-Force cùng nhiều quân binh chủng yểm trợ khác. Phạm vi cuộc hành quân rộng chỉ 1.500 km², nằm giữa hai con sông Vàm Cỏ Đông ở về phía tây, sông Sài Gòn ở về phía đông, phía bắc là Campuchia, bấy giờ là nơi toàn bộ các cơ quan đầu não của Trung ương Cục miền Nam đang đứng chân ở đây. Một lần nữa, sức mạnh quân sự của Mỹ tỏ ra không đủ sức hoàn thành mục tiêu khi các đơn vị bảo vệ đã phản kích cầm chân cho cơ quan đầu não lánh sang đất Campuchia. Cuộc hành quân buộc phải chấm dứt sau 53 ngày đêm quyết đấu mà không thể đạt được mục tiêu vây bắt ban đầu đã được đặt ra.
• Đầu tháng 12 năm 1967: Cuộc càn Hòn-Đá-Vàng thọc sâu vào trung tâm và hậu cứ của các cơ quan đầu não Trung ương Cục miền Nam. Trung tâm cuộc hành quân hình thành nên 2 căn cứ vững chắc: Thiện Ngôn và Cà Tum, nó thường xuyên uy hiếp vùng hậu cứ của Trung ương Cục miền Nam mãi đến những năm về sau. Thế trận của cuộc càn ngay từ đầu đã bao vây văn phòng Trung ương Cục miền Nam. Lúc này văn phòng Trung ương Cục miền Nam nằm trong đội hình của Bộ chỉ huy Quân giải phóng miền Nam (Biệt hiệu: B21, hòm thư: 86.200 YK), đóng ở mạn đông bắc Cà Tum. Để thoát ra khỏi vòng vây của cuộc càn, văn phòng Trung ương Cục miền Nam phải luồn vượt qua các chốt chặn của lính Mỹ dưới áp lực gầm rú của tiếng xe tăng và ánh sáng đèn pha sáng rực trong đêm. Từ mạn đông bắc Cà Tum, văn phòng Trung ương Cục miền Nam đến vùng Suối Đôi, Suối Chiếc, vượt lộ 13 đoạn gần biên giới Campuchia, vượt sông Măng vào sâu trong vùng đất phía bắc chiến khu Đ, nam Tây Nguyên. Cuối cuộc càn văn phòng Trung ương Cục miền Nam về lại vùng bắc Cà Tum, chỗ ở vừa ổn định thì cuộc tổng tấn công toàn miền Nam năm 1968 xảy ra.
• Ngày 4 tháng 1 năm 1968: Đoàn tải gạo của cơ quan Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam, trong đó có Huỳnh Lan Khanh, con gái của Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát, vừa đến Trảng Dầu khu vực bờ đê (Bắc lộ 22, nam khu dân cư Chàng Riệt - Tây Ninh), thì chạm trán với toán biệt kích Mỹ từ Thiện Ngôn xuyên rừng ra. Huỳnh Lan Khanh bị bắt đưa lên máy bay ngay sau đó. Lực lượng bảo vệ căn cứ ứng cứu nhưng không kịp, một máy bay bị bắn rơi tại chỗ, Huỳnh Lan Khanh đã tông cửa máy bay khác rơi xuống Trảng Dầu. Năm hôm sau đồng đội tìm thấy chị và đưa về an táng với 2 đồng đội cùng hy sinh trong ngày hôm ấy (Nguyễn Chiến Thắng - Bến Tre, Lại Văn Giỏi - Quảng Ngãi) tại suối Chò, nơi mà giờ đây có khu di tích lịch sử của Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam.
• Đầu tháng 11 năm 1968: Sư đoàn không vận số 1 Mỹ (Sư đoàn Kỵ Binh Bay) sau khi ứng cứu không thành công lực lượng lính thủy đánh bộ Mỹ tại Khe Sanh. Theo lệnh của đại tướng Creighton Abram (Thay đại tướng Westmoreland tháng 5 năm 1968) tháng 7 năm 1968 lính Mỹ tháo bỏ căn cứ Khe Sanh, đưa sư đoàn Kỵ Binh Bay về án ngữ ba tỉnh Phước Long-Bình Long-Tây Ninh, để thực hiện chiến lược "Quét và Giữ". Chiến trường Đông Nam Bộ càng nóng bỏng hơn bao giờ hết, máy bay Mỹ hàng ngày rà lết trên từng đọt cây, các tay xạ thủ súng máy dòm ngó như không chỗ nào bị bỏ sót, có nghi vấn là bóp cò không tiếc đạn. Trong đợt này C12 (Cơ yếu) bị tấn công làm nhiều người bị thương.
• Ngày 20 tháng 3 năm 1969: Sau nhiều ngày bắn phá và đổ quân thăm dò các khu vực vành đai căn cứ văn phòng Trung ương Cục miền Nam tại vùng "Rừng Le" nằm về hướng đông bắc Cà Tum, lực lượng biệt kích Mỹ do một đại tá tình báo chỉ huy đã đột nhập vào căn cứ trung tâm bằng trực thăng, điểm đổ bộ tại một Trảng trống nằm giữa Ban chỉ huy tiểu đoàn 1 bảo vệ (D1 - An ninh vũ trang) và trạm xá (C18), trung đội trinh sát của Sáu Nhiều-D1 kịp thời đánh trả, lực lượng bảo vệ C18 nổ súng khóa đuôi, làm cho toán biệt kích chạy loạn vào rừng và sau đó rút về căn cứ Cà Tum. Biết bị lộ, văn phòng Trung ương Cục miền Nam di chuyển về căn cứ dự bị tại "Rừng Buôn" nằm sát biên giới, trên thượng nguồn sông Sài Gòn (Vùng K9 - Binh trạm Nam Trường Sơn). Ít hôm sau, căn cứ chưa kịp rút hết, lực lượng pháo đài bay B-52 tập kích thẳng vào căn cứ, từ 1 giờ 15 phút sáng đến trưa hôm sau có gần 40 đợt ném bom (Mỗi đợt 3 chiếc). Căn cứ hư hại nhiều, trong đó nhà và hầm của Luật sư Nguyễn Hữu Thọ bị sập đổ.
• Ngày 1 tháng 5 năm 1970 cuộc hành quân hỗn hợp Việt-Mỹ tấn công vào vùng Móc Câu. Chính tổng thống Mỹ cùng với Kissinger, Bill Rogers, Med Laird (thay Mc Namara), Earle Wheeler, có sự phối hợp với Ellsworth Bunker và Creighto Abram ở Việt Nam, hình thành nên kế hoạch tấn công đầy bí mật đối với chính trường Mỹ và đối phương. Khi công luận Mỹ ầm lên vì cuộc tấn công Mỏ Vẹt vào ngày 29 tháng 4 năm 1970, chiều 30 tháng 4 năm 1970 tổng thống Mỹ Richard Nixon lên truyền hình tuyên bố "Tôi muốn tiêu diệt những nơi ẩn giấu ấy. Hãy xây dựng các kế hoạch và tiến lên. Nghiền nát chúng để chúng không bao giờ có thể dùng những nơi ấy để chống lại chúng ta nữa. Không bao giờ". Phần cuối bài diễn văn, tổng thống không quên hứa hẹn với người dân Mỹ rằng hòa bình đang nằm trong tầm tay chúng ta, và thông báo sẽ có cuộc hành quân Việt-Mỹ vào vùng Móc Câu. Mục tiêu của cuộc hành quân vào Móc Câu là vây bắt hoặc tiêu diệt Trung ương Cục miền Nam và Bộ Chỉ huy Quân giải phóng miền Nam đang đóng tại đây (cách Sài Gòn 80 km về hướng Bắc, nơi mà Campuchia giáp với Tây Ninh-Bình Long).

Người Mỹ đã hậu thuẫn cho Thống chế Lon Nol (Campuchia) đảo chính Quốc trưởng Norodom Sihanouk vào ngày 18 tháng 3 năm 1970, nhân chuyến đi thăm Moskva vào ngày 13 tháng 3 năm 1970 (thứ sáu) của Quốc trưởng. Cuộc đảo chính nhằm khóa đường tiếp tế từ cảng Sihanoukville và không cho cộng sản Việt Nam ẩn náu dọc biên giới như thời Norodom Sihanouk lãnh đạo đất nước. Tiền đề đó là gọng kiềm thứ nhất, gọng kiềm thứ hai là cuộc hành quân vây bắt mà Tổng thống Mỹ trực tiếp chỉ đạo. Lực lượng thám kích luôn được thả bằng trực thăng CH-53 vào khu căn cứ Trung ương Cục miền Nam, do kinh nghiệm, hai ngày sau cuộc đảo chính (20 tháng 3 năm 1970), văn phòng Trung ương Cục miền Nam và Bộ chỉ huy Quân giải phóng miền Nam rời khỏi căn cứ trên, có để lại lực lượng nghi binh và bảo vệ. Từ vùng biên giới đông bắc về vùng biên giới tây bắc thị xã Tây Ninh, văn phòng Trung ương Cục miền Nam đóng quân tạm trên vùng căn cứ cũ Chàng Riệt. Được vài hôm, đơn vị có kẻ đầu hàng ở Cà Tum, lại tiếp tục hành quân về vùng Tầm Phô-Tà Nốt (phía Bắc Bến Ra), đây là căn cứ của Ban An ninh Trung ương Cục miền Nam.

Sau khi dưỡng sức và chuẩn bị về hậu cần, đêm 7 tháng 4 năm 1970, đơn vị trên vượt Quốc lộ 7 Campuchia, đoạn Phum Đa (Khum Dar) giữa Karết (Phumi Krek) đi Mimốt (Memot). Lực lượng hùng hậu qua lộ 7 khi đơn vị đồn trú của Lon Nol tại đây còn bất động chưa biết ứng xử ra sao, chỉ đứng nhìn. Khoảng 10 ngày sau đó cả vùng đông bắc Campuchia được hoàn toàn giải phóng. Tổng thống Mỹ dù rất chu đáo trong kế hoạch hành quân và giữ bí mật cho đến phút cuối, vậy mà "Chộp hụt" cơ quan đầu não Cách mạng miền Nam và bị lỡ đà lao vào cuộc chiến tranh mở rộng ra toàn cõi Đông Dương.

Tại Đồi 181 (Phum Memay), sau nửa tháng dừng chân, văn phòng Trung ương Cục miền Nam tiếp tục vượt rừng Cao su đi về hướng Bắc, cuộc hành quân khởi hành lúc 6 giờ tối, đến 10 giờ đêm B52 tập kích, ngọn đồi bị san bằng. Bộ phận thông tin vô tuyến điện (C25, C31) do phải đi sau nên thiệt hại nặng nề. Tiếp tục là những trận oanh kích của B52 trên toàn tuyến lộ 7, sau đó bộ binh và xe tăng Mỹ hàn kín đoạn đường này, công cuộc truy bắt Trung ương Cục miền Nam và Bộ Chỉ huy Quân giải phóng miền Nam bắt đầu.

• Ngày 18 tháng 1 năm 1971: Tổng thống Richard Nixon họp với Kissinger,Med Laird,Bill Rogers,Helms,Đại tá Alexander Haig trợ lý của Kissinger, cùng với Đô đốc Thomas H.Moorer (thay Earle Wheeler). Cuộc họp đi đến quyết định mở rộng các cuộc hành quân trên toàn cõi Đông dương, nhằm tiếp tục cắt đứt đường tiếp tế từ Bắc vào Nam qua ngã Lào, truy quyét Trung ương Cục miền Nam và tiếp tục làm thay đổi cục diện chiến tranh, biến học thuyết của Nixon thành hiện thực là thay màu da trên xác chết.

Năm 1971 trở thành năm quyết định cho chiến cuộc Đông Dương. Quân đội Việt Nam Cộng hòa mở 2 cuộc hành quân lớn, với cuộc hành quân (Toàn Thắng 1.71) vào Đông Bắc Campuchia, do Đỗ Cao Trí chỉ huy. Khi cánh quân đầu tiên vào đến nam Sa-lông (Chhlong), tỉnh Campong Cham, thì tướng Đỗ Cao Trí thiệt mạng do rơi máy bay, cuộc hành quân chùng lại, lập tức bị Quân giải phóng phản công mạnh mẽ, buộc tháo chạy về đến nam Đầm Be (Dambe), bị khóa đuôi và thiệt hại nặng tại đây, cuộc hành quân (Toàn Thắng 1.71) kết thúc.

Ngày 8 tháng 2 năm 1971 Quân lực Việt Nam Cộng hòa đã đưa quân sang Lào với sự yểm trợ hùng hậu của phi pháo Mỹ, mục tiêu chiếm giữ là đường số 9 và điểm trọng yếu là chiếm Sê-Pôn, một địa danh thơ mộng nằm trên bờ sông Mê Kông, nhằm cắt đứt Đường Trường Sơn. Sau những ngày đầu tiến quân ào ạt không gặp kháng cự, nhưng khi đoàn quân vừa đổ xuống Bản Đông, pháo cao xạ Quân đội Nhân dân Việt Nam bắt đầu đan lưới và làm chủ trên bầu trời, những ngày sau đó không còn đủ máy bay tiếp tế, tải thương, quân lính bắt đầu hoang mang hỗn loạn. Khi sự đói khát, thiếu thốn và lo sợ lên đến tột cùng, pháo binh Quân đội Nhân dân Việt Nam dội bão lửa lên các cứ điểm tạm thời bị chiếm đóng, rồi xe tăng lần theo vết xích cũ chiếm lại các trận địa, như ngày nào họ tập trận. Đại tá Thọ và bộ chỉ huy của Lữ đoàn dù số 3 buộc phải đầu hàng nhanh chóng trước các xe tăng trong tình huống như vậy.

Ngày 18 tháng 3 năm 1970, đúng 60 ngày sau khi chiến dịch Lam Sơn 719 bắt đầu, tướng Hoàng Xuân Lãm cùng với Bộ chỉ huy tiền phương của mình tháo chạy khỏi căn cứ Tà Cơn, nơi đặt Đại bản doanh chiến dịch, dưới tầm mưa pháo của đối phương.

Trung ương Cục miền Nam, sau bao thăng trầm trong cuộc chiến, cuối cùng vẫn bảo toàn được lực lượng, giữ vững vai trò lãnh đạo cách mạng miền Nam.